REGULACIÓN DEL DESARROLLO SEXUAL EN EL FETO HUMANO

EL DESARROLLO SEXUAL DIFERENTE (DSD): RETOS CIENTÍFICOS, ASISTENCIALES Y SOCIALES

 

AUTOR: Laura Audí

 

Unidad de Investigación Endocrinología Pediátrica. Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR).

Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III.

Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Universidad Autónoma de Barcelona.

 

OBJETIVOS

  • Proporcionar las bases etiopatogénicas para la comprensión de los mecanismos implicados en la gran variedad de anomalías de la diferenciación sexual (ADS) o desarrollo sexual diferente (DSD).
  • Proporcionar las clasificaciones actuales de las distintas formas de
  • Proporcionar las referencias bibliográficas y digitales que permitan al lector buscar más información detallada sobre cada tipo específico de
  • Proporcionar recomendaciones para la orientación diagnóstica, el tratamiento y el seguimiento de las distintas formas de

DEFINICIÓN

Los DSD constituyen un amplio abanico de patologías originadas por alguna anomalía en alguna de las etapas del desarrollo fetal imprescindibles para el desarrollo normal del sexo genético (cariotipo, gonosomas), del sexo gonadal (ovarios o testículos) y/o del sexo genital interno y/o externo (masculino o femenino).

 

EPIDEMIOLOGÍA

Su frecuencia es baja e inferior a 1/2.000 recién nacidos, aunque variable según las etiologías y las poblaciones, por lo que se incluyen actualmente dentro de la definición de las “enfermedades raras”, entendidas como “poco frecuentes” o minoritarias.

 

ETIOLOGÍA Y FISIOPATOGENIA

Su etiología es genética y monogénica en su mayor proporción, habiéndose clonado y descrito más de 40 genes en la cascada de proteínas necesarias para una normal diferenciación femenina o masculina durante la vida fetal. A pesar de los avances alcanzados a lo largo de los últimos 20 años, algunos casos quedan aún sin diagnóstico etiológico definido, sea por falta de estudio molecular o a la espera de la descripción de un nuevo gen.

Fundamentos genéticos y hormonales de la diferenciación sexual

La determinación del sexo genético tiene lugar en el momento de la fecundación, mientras que la diferenciación de los sexos gonadal y genital se produce durante períodos críticos de la vida fetal (1-9). Sus etapas, su regulación génica y las proteínas y esteroides implicados en la diferenciación sexual han sido objeto de numerosos estudios a lo largo de la 2ª mitad del siglo XX, sin embargo prosiguen las investigaciones a principios del siglo XXI. Cada etapa está sujeta a posibles alteraciones que pueden condicionar anomalías en todos o en alguno de los tres niveles de diferenciación sexual: el cromosómico, el gonadal o el genital, dando lugar a los denominados “trastornos o anomalías de la diferenciación sexual” o “desarrollo sexual diferente”. Cuando éstos comportan una diferenciación genital externa ambigua o discordante con el sexo genético o gonadal, pueden ser denominadas “estados intersexuales” (6, 10-17).

Alteraciones en la diferenciación sexual normal y clasificación de las correspondientes anomalías o diferencias

Los DSD, comporten o no un “estado intersexual”, han sido clasificadas de diversas formas. Actualmente seguimos la clasificación derivada del consenso internacional alcanzado en el año 2006 (18) sobre nomenclatura y clasificación y presentada en la Tabla 1. Esta primera clasificación está basada en el cariotipo, de modo que se distinguen tres grandes tipos de DSD: cuando existen anomalías en los cromosomas sexuales (en la Tabla 1 se mencionan los más frecuentes y se evidencia que no en todos los casos existe un estado intersexual, así es en los síndromes de Turner y de Klinefelter), cuando el cariotipo es femenino 46,XX y finalmente cuando el cariotipo es masculino 46,XY. Es importante recalcar que, en este consenso (18), han desaparecido varios términos anteriormente utilizados: “hermafroditismo verdadero” ha sido sustituído por “quimera o DSD ovotesticular”, el “pseudohermafroditismo femenino” por “DSD 46,XX” y el “pseudohermafroditismo masculino” por “DSD 46,XY”.

A su vez, los DSD con cariotipo 46,XX se subclasifican (Tabla 2) según las etiologías en anomalías del desarrollo ovárico, en virilización por la presencia de un exceso de andrógenos durante la vida fetal con las diferentes etiologías y finalmente algunas malformaciones múltiples. Los DSD con cariotipo 46,XY se clasifican también según las etiologías (Tabla 3) en anomalías primarias del desarrollo testicular con los diferentes genes implicados hasta ahora conocidos, en anomalías de la síntesis o de la acción de los andrógenos con los diferentes genes implicados, en anomalías de la síntesis o de la acción del factor inhibidor de los conductos de Müller y en otros síndromes que asocian malformaciones múltiples.

 

ANATOMÍA PATOLÓGICA

En el grupo de DSD por anomalías de los cromosomas sexuales (Tabla 1) con gonadas mixtas (disgenesias gonadales mixtas y quimeras ovotesticulares) o con gonadas masculinas disgenéticas, así como en los DSD con cariotipo 46,XY (3er grupo), el análisis anátomo-patológico de la estructura gonadal y el análisis eventual de algunos marcadores de predisposición a la malignización son de gran ayuda tanto para el diagnóstico etiológico inicial como para la decisión quirúrgica a tomar (19,20). Este tipo de análisis debe ser realizado por un anátomo-patólogo con formación específica sobre este tema.

 

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

  1. Desarrollo sexual diferente (DSD) con anomalías de los cromosomas sexuales (Tabla 1):

La mayor parte de las anomalías de la diferenciación ovárica no modifican la diferenciación genital femenina y provocan, en el sexo femenino, un hipogonadismo primario.

En el síndrome de Klinefelter rara vez existe ambigüedad de los genitales externos, pero sí es frecuente la ginecomastia a partir de la pubertad. Los síndromes con múltiples X ó Y rara vez asocian hipospadias, pene hipoplásico y criptorquidia.

El diagnóstico de disgenesia gonadal mixta (DGM) o disgenesia gonadal asimétrica se aplica a un grupo heterogéneo de pacientes que presentan ambigüedad de los genitales externos y cuyas gónadas, asimétricas, consisten en un testículo con grados variables de disgenesia en un lado y una gónada fibrosa, indiferenciada, en el otro.

Muchos presentan anomalías gonosómicas, predominando el cariotipo 45,X/46,XY, pero el cariotipo puede ser 45,X ó 46,XY. Algunos pacientes, y más los mosaicos 45,X/46,XY, presentan características fenotípicas del síndrome de Turner, incluídos la talla baja y, con mucha menor frecuencia, malformaciones renales y cardíacas.

La quimera ovotesticular (anteriormente denominada hermafroditismo verdadero) consiste teóricamente, en la presencia, en un mismo individuo, de los dos tipos de gónada, testículo y ovario, cuyas estructuras deben estar bien diferenciadas y cuya función debiera ser normal. En la práctica, el diagnóstico es anatomopatológico y el fenotipo y el genotipo son variables. El genotipo más frecuente es 46,XX, pero también puede contener un cromosoma Y, pudiendo entonces ser 46,XY o el mosaico 46,XX/46,XY.

 

  1. Desarrollo sexual diferente (DSD) con cariotipo 46,XX (Tabla 2)

El primer apartado incluye todas las posibles anomalías de diferenciación de la gonada femenina, el ovario, mientras que en el segundo se presentan todas las causas de virilización de los genitales femeninos cuando la gonada presenta una diferenciación normal en ovario y el tercer apartado incluye malformaciones urogenitales múltiples que simulan una virilización. En la Tabla 4 se resumen los DSD de causa monogénica o cromosómica conocida con sus características fenotípicas y bioquímicas, entre ellas las que llevan el cariotipo 46,XX.

La causa más frecuente es de origen fetal y entre ellas la principal es la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), siendo también la causa más frecuente de ambigüedad genital o estado intersexual o DSD. Existen cuatro déficits enzimáticos suprarrenales que provocan una virilización del feto femenino: los déficits de 21-hidroxilasa, de 11beta-hidroxilasa, de 3beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa y de P450 oxido- reductasa. El más frecuente es el déficit de 21-hidroxilasa. En cada caso el gen candidato viene orientado por la clínica y las determinaciones hormonales y el análisis molecular deberá demostrar la presencia de mutaciones bi-alélicas ya que las mutaciones en los genes CYP21A2, CYP11B1, HSD3B2 o POR son autosómicas con efecto recesivo.

 

  1. Desarrollo sexual diferente (DSD) con cariotipo 46,XY (Tabla 3)

El primer apartado incluye las anomalías de diferenciación de la gonada masculina, el testículo, en el segundo se presentan las anomalías en la síntesis o en la acción de los andrógenos, en el tercero las anomalías de síntesis o de acción del factor inhibidor de los conductos de Müller (MIF) y en el cuarto se clasifican síndromes malformativos aislados o complejos. En la Tabla 4 se resumen los DSD de causa monogénica o cromosómica conocida con sus características fenotípicas y bioquímicas que pueden ser revisadas junto con el tratamiento en la referencia 21.

 

ENFOQUE DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de los DSD es multidisciplinar y requiere primero la conjunción de los estudios clínicos (antecedentes personales y familiares, exploración clínica y de imagen) y bioquímicos (bioquímica general y análisis hormonales) a los que debe añadirse la determinación del cariotipo. A su vez, y en función del cariotipo y del análisis de los datos clínicos y bioquímicos, se podrán analizar uno o varios genes candidatos, a condición de que se haya conseguido una orientación clara del diagnóstico etiológico (Figura 1) (19-29).

La primera etapa con posibles anomalías es la del sexo genético o cromosómico. Su consecuencia serán anomalías en la segunda etapa de la diferenciación sexual, la gonadal, acompañadas o no de anomalías en la tercera etapa de la diferenciación sexual, la genital interna y/o externa. Dentro de este capítulo figuran las disgenesias gonadales tipo síndrome de Turner con cariotipo 45,X y otros, las disgenesias gonadales mixtas con mosaicos 45,X/46,XY y el quimerismo ovotesticular con mosaico 46,XX/46,XY. La determinación del cariotipo permite pues la clasificación del paciente en uno de los tres grandes apartados de la clasificación actual (Tabla 1).

Cuando el cariotipo es 46,XX ó 46,XY pero la diferenciación gonadal y/o la genital son discordantes con el sexo genético, las terminologías a aplicar son de DSD con cariotipo 46,XX (Tabla 2) ó de DSD con cariotipo 46,XY (Tabla 3).

La información aportada por el cariotipo queda limitada a las anomalías cromosómicas numéricas y estructurales. Pero, en algunos casos, es necesario estudiar la presencia y las posibles anomalías del gen SRY (el principal determinante en el cromosoma Y de la diferenciación testicular). Así, es necesario estudiar la presencia y las anomalías en el gen SRY en los pacientes 46,XX con tejido testicular, en los 46,XY con disgenesia gonadal y en el síndrome de Turner.

La presentación de un diagnóstico prenatal cuando hay una discordancia entre el sexo genético y el fenotípico genital fetal es cada vez más frecuente. Su manejo requiere también un equipo pluridisciplinar (26).

Actualmente está bien establecido que la etiología de un número importante de DSD son mutaciones en genes necesarios para la diferenciación sexual normal. En la Tabla 4 se resumen los DSD de causa monogénica o cromosómica conocida con sus características fenotípicas y bioquímicas. La demostración de la mutación o mutaciones establece el diagnóstico etiológico definitivo y permite los estudios familiares, el consejo genético y el diagnóstico prenatal. Para ello es necesario utilizar técnicas de biología molecular, entre las cuales la secuenciación automática de fragmentos amplificados por PCR facilita enormemente la obtención de resultados rápidos. Las mutaciones detectadas pueden ir desde la deleción total del gen, que a veces incluye material genético contiguo, pasando por deleciones parciales (desde varios exones hasta una sola base), hasta cambios puntuales de un solo nucleótido que puede provocar desde una parada en la pauta de lectura hasta una proteína con estructura anómala y pérdida de función. Los resultados obtenidos en los defectos estructurales y en las secuencias se comparan con las secuencias registradas en las bases de datos génicos del National Center for Biotechnology Information (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) (29).

Es muy importante recalcar que el análisis de genes candidatos a ser la causa de un DSD sólo está justificado cuando los diagnósticos clínico y bioquímico han podido orientar adecuadamente el estudio (Figura 1).

A lo largo de los últimos años han habido varios intentos de diseñar y comercializar arrays genéticos para el diagnóstico de anomalías en varios de los genes que regulan la diferenciación sexual. Ello hubiera facilitado enormemente el trabajo de los laboratorios de diagnóstico molecular. Sin embargo, la evolución rapídisima de las técnicas moleculares de secuenciación masiva y la disminución progresiva de su coste han paralizado estos intentos. Actualmente se intenta alcanzar el diagnóstico de genes candidatos y el descubrimiento de nuevos genes aplicando técnicas de secuenciación masiva que puede limitarse a genes candidatos que estén bien cubiertos o ampliarse a la secuención del exoma o del genoma completo: en el momento actual su dificultad no radica en el coste sino en la dificultad o incertidumbre de interpretación. Además, es muy probable que un cierto procentaje de pacientes presenten no sólo mutaciones en un gen candidato bien establecido, sino también en otros genes cuyos efectos sobre el fenotipo será preciso analizar (27).

 

REGISTROS DE PACIENTE Y PROYECTOS COLABORATIVOS RELACIONADOS CON LOS DSD

Es interesante conocer los recursos que podemos tener al alcance en cuanto a Registros de Pacientes y Proyectos Colaborativos relacionados con los DSD, a nivel de España, Europa e Internacionales (30).

 

TRATAMIENTO

El tratamiento de los DSD comporta, en primer lugar, una orientación diagnóstica lo más correcta posible desde el inicio de su detección, cuyo fin primero es detectar las formas que pueden presentar grados diversos de insuficiencia suprarrenal y que requieren una terapia de aporte sustitutivo de glucocorticoides y eventualmente de mineralocorticoides en caso de deficiencia asociada; según las formas (hiperplasia suprarrenal por deficiencia de 21-hidroxilasa en su forma grave o perdedora de sal, por deficiencia de 11-beta-hidroxilasa, de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, de colesterol desmolasa, de StAR, de P-450-oxidoreductasa), esta terapia deberá mantenerse de por vida, debiendo seguirse un control extremo de dicho tratamiento con el fin de evitar tanto la insuficiencia suprarrenal como el exceso de tratamiento que interfiere con el correcto crecimiento. La terapia glucocorticoidea suprimirá además en las pacientes 46,XX con HSC la progresión de una virilización inadecuada y en los 46,XY, el desarrollo de una seudo-pubertad precoz.

El segundo problema a dilucidar, de la forma más rápida posible, es la asignación de sexo o género. Ello se puede consensuar con los padres en la mejor situación cuando se tiene un diagnóstico etiológico seguro; en caso contrario pueden aumentar las dudas al respecto. Las directrices médicas actuales se ajustan al Consenso publicado en el 2006 (18) que está en fase de revisión (29). En ellas se describe la experiencia observada sobre la adecuación del género asignado en diferentes diagnósticos etiológicos. Así, la máxima adecuación existe para una asignación de sexo femenino a las pacientes 46,XX con HSC así como a los pacientes 46,XY con insensibilidad completa a los andrógenos por mutaciones inactivadoras del gen AR. En los pacientes 46,XY con insensibilidad parcial a los andrógenos y en las diferentes formas de anomalías de la diferenciación gonadal masculina y de anomalías en la síntesis de andrógenos existe un gran abanico de fenotipos, de forma que, en general, se propugna la asignación de género femenino cuando la virilización de los genitales externos es mínima o nula mientras que la posibilidad de su adecuación al sexo masculino aconseja una asignación masculina. Existen debates sociales en cuanto a la adecuación en la asignación de género, pero lo cierto es de que es necesario tomar una decisión al respecto, que sea la que parezca más adecuada desde el punto de vista médico así como para los padres. Esta decisión puede variar también en distintos ambientes culturales (29, 33, 34).

El tercer problema terapéutico es la necesidad o no de una corrección de los genitales externos y/o internos y, eventualmente, de una extirpación de las gonadas. La cirugía durante la infancia debe ser realizada por cirujanos especializados en urología pediátrica. Este tema también está sometido actualmente a un fuerte debate social y, en consecuencia, médico (29). Clásicamente la pauta ha sido la de adecuar los genitales externos al género asignado lo más precozmente posible. Sin embargo, los resultados en cuanto a calidad de vida de pacientes adultos operados durante su infancia han sido cuestionados, en algunos trabajos y en algunas asociaciones de pacientes. Lo más criticado de forma global ha sido la feminización de los genitales externos, de modo que actualmente es aconsejable la feminización en las niñas 46,XX con HSC, a partir de un grado de virilización “apreciable” (a partir del tipo III según la clasificación de Prader), es debatida la adecuación de una feminización en las anomalías cromosómicas y en los 46,XY con asignación de género femenino por la irreversibilidad de este tipo de intervención, y, por el contrario, no se cuestiona la conveniencia de la masculinización cuando el género asignado es masculino (faloplastia). La extirpación de genitales internos femeninos cuando el género asignado es masculino (situación sumamente poco frecuente) suele realizarse en edades prepuberales; en cambio, la vaginoplastia no se realiza hasta edades puberales y más bien al final de ella, cuando el género asignado es femenino y hay ausencia de vagina. La extirpación de gonadas es otro tema también debatido actualmente: la extirpación de testes (gonadectomía) en las pacientes con el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos se había practicado de forma precoz a lo largo de la 2ª mitad del siglo XX; sin embargo, y principalmente propugnado por las propias pacientes en familias portadoras de diversos casos, se tiende actualmente a dejar las gonadas intraabdominaes hasta el final de la pubertad. En las anomalías de la diferenciación gonadal y de la síntesis de andrógenos se debe aconsejar la extirpación de gonadas disgenéticas, sobre todo en presencia de cromosoma Y por la más elevada frecuencia de malignización de dichas gonadas. En cualquier caso, las gonadas masculinas, en los que tengan género masculino asignado deben ser controladas por su potencial variable de malignización (19, 20).

El tratamiento hormonal sustitutivo debe ser instaurado a partir de la edad que corresponda para el inicio de la pubertad: feminizante con estrógenos a dosis bajas o masculinizante con derivados sintéticos de los andrógenos.

El tratamiento prenatal de madres portadoras de fetos 46,XX afectos de HSC con el fin de evitar la hipersecreción de andrógenos fetales y la virilización de los genitales externos sigue siendo debatido por los posibles efectos secundarios a largo plazo. Por ello la recomendación actual es de limitarlo a protocolos muy controlados.

Por último no se debe olvidar que los padres de niños con DSD pueden estar sometidos a grados variables de incertidumbre y conflicto por lo que pueden precisar apoyo psicosocial. A su vez, los pacientes pueden beneficiarse a lo largo de la infancia y de la pubertad de terapias de apoyo psicológico. En este sentido los equipos multidisciplinares deben contar con la interacción con profesionales del campo de la psicología/psiquiatría y con la colaboración de grupos de apoyo y asociaciones de pacientes (28, 29, 35, 36).

 

CRITERIOS DE DERIVACIÓN E INGRESO

Ya hemos mencionado que el diagnóstico y tratamiento de las ADS debe ser multidisciplinar por la complejidad de técnicas manejadas por distintas especialidades que deben entrar en juego en numerosos casos. Es por ello que deben ser, idealmente, derivados a un Centro de Tercer Nivel, para, después de orientar el diagnóstico y los tratamientos a aplicar, seguir en el mismo Centro o en el de origen, según su capacidad.

Los ingresos se limitarán a aquellos necesarios para conseguir una clara orientación diagnóstica al inicio, a los imprescindibles si existe una situación de insuficiencia suprarrenal y a los necesarios para realizar una intervención quirúrgica.

 

RESUMEN

Los DSD se clasifican en varios grupos, dependiendo del cariotipo y de los mecanismos implicados en su patogenia. Para su diagnóstico y tratamiento es necesaria la intervención de varias especialidades médicas, aunque, en general, en el recién nacido y durante la infancia es el pediatra especializado en endocrinología pediátrica el que suele ser responsable del diagnóstico, orientación para la asignación de género y la terapia hormonal, cuando es necesaria, y quirúrgica cuando está indicada. La cirugía durante la infancia debe ser realizada por cirujanos especializados en urología pediátrica.

 

PUNTOS CLAVE

  • La diferenciación sexual durante el período fetal depende de una cascada de genes, cuyos productos intervienen en la diferenciación de las gonadas y los
  • Los DSD son consecuencia de alteraciones congénitas en la diferenciación sexual, normalmente femenina o
  • Los DSD se clasifican según los cariotipos en: DSD con cariotipos anómalos, DSD con cariotipo femenino 46,XX y DSD con cariotipo masculino 46,XY.
  • El diagnóstico y tratamiento de los DSD debe ser multidisciplinar, implicando en el período neonatal e infancia a pediatras endocrinólogos, genetistas, bioquímicos hormonales y moleculares, radiólogos pediatras, cirujanos pediatras, anátomopatólogos y psicólogos/psiquiatras.
  • En los DSD con cariotipo 46,XX ó 46,XY se recomienda intentar obtener un diagnóstico etiológico, que, en su más elevado procentaje, debería ser
  • La consecución de un diagnóstico molecular ayuda a elegir las mejores opciones para la asignación de género y las posibilidades terapéuticas.

 

 

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Tabla 1 

CLASIFICACIÓN DE LAS ANOMALÍAS DE LA DIFERENCIACIÓN

SEXUAL (ADS) o DESARROLLO SEXUAL DIFERENTE (DSD)

  • DSD con anomalías de los cromosomas sexuales:
    • 45,X y mosaico 45,X/46,XX (síndrome de Turner y variantes)
  • 47,XXY (síndrome de Klinefelter y variantes)
  • Mosaico 45,X/46,XY (disgenesia gonadal mixta)
  • Mosaico 46,XX/46,XY (quimerismo, ADS ovotesticular)
  • DSD con cariotipo 46,XX (anteriormente pseudohermafrodistismo femenino)
  • DSD con cariotipo 46,XY (anteriormente pseudohermafrodistimo masculino)


Tabla 2

ETIOLOGÍA DEL DESARROLLO SEXUAL DIFERENTE (DSD) CON CARIOTIPO 46,XX

  • Anomalías del desarrollo gonadal (ovario):

Disgenesia gonadal 46,XX Quimera ovotesticular 46,XX

Desarrollo testicular con cariotipo 46,XX (por ej: SRY+, dup SOX9, mutaciones en RSPO1)

  • Exceso de Andrógenos de origen fetal

Hiperplasia suprarrenal congénita por:

Déficit de 21-hidroxilasa Déficit de 11−-hidroxilasa

Déficit de 3--hidroxiesteroide-deshidrogenasa

Déficit de P450 oxido-reductasa

Tumores fetales productores de andrógenos

– Mutaciones del receptor de glucocorticoides

 

De origen feto-placentario:

Déficit de aromatasa

– Déficit de oxido-reductasa

 

De origen materno:

Tumores maternos virilizantes (por ej: tumor de Krukenberg, luteoma, etc)

  • Hiperplasia suprarrenal materna incorrectamente tratada
  • Fármacos androgénicos

 

  • Otros:

Malformaciones múltiples urogenitales sin etiología hormonal

 

Tabla 3

ETIOLOGÍA DEL DESARROLLO SEXUAL DIFERENTE (DSD) CON CARIOTIPO 46,XY

 

1) Anomalías del desarrollo gonadal (testículo)

1-1) Disgenesia gonadal completa o parcial: Genes DMRT1 y DMRT2

Gen WNT4 Gen DAX1

Gen SRY Gen WT1 Gen SOX9

Gen SF1 ó NR5A1 Gen CBX2

Genes MAMLD1, GATA4, MAP3K1, DHH, ATRX, ARX, TSPYL1

1-2) Quimera ovotesticular

1-3) Regresión testicular

 

  • Anomalías de la síntesis o de la acción de los andrógenos

2-1) Mutaciones gen LH-beta (síntesis de LH anómala)

2-2) Mutaciones gen LHCGR (aplasia o hipoplasia de las células de Leydig) 2-3) Déficit enzimáticos en la biosíntesis de testosterona:

2-3-1) Afectan suprarrenales y testículos:

Mutaciones 7-dehidro-colesterol desmolasa (síndrome de Smith-Lemli-Opitz) Mutaciones proteína de transporte (gen StAR)

Mutaciones colesterol-desmolasa (gen CYP11A1)

Mutaciones 3−-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (gen HSD3B2) Mutaciones P450 oxido-reductasa (gen POR)

Mutaciones 17--hidroxilasa (gen CYP17A1)

2-3-2) Afectan sólo testículos:

Mutaciones 17,20-desmolasa (gen CYP17A1) Mutaciones 17-ceto-reductasa (gen HSD17B3)

2-4) Anomalías en la acción de los andrógenos:

Déficit de 5--reductasa (gen SRD5A2) Insensibilidad a los andrógenos (gen AR) Yatrogenia materna o contaminantes ambientales

2-5) Anomalías en la síntesis o la acción del factor inhibidor de los conductos de Müller (DSD 46,XY interno)

Déficit de hormona anti-Mülleriana (mutaciones gen AMH) Resistencia a la hormona anti-Mülleriana (gen AMHR)

  • Otros

3-1) Síndromes malformativos que asocian anomalías del desarrollo genital:

Anomalías cloacales Síndrome de Robinow Síndrome de Aarskog Síndrome Pie-Mano-Genital

3-2) Hipospadias aislado

3-3) Criptorquidia

 

Tabla 4

DESARROLLO SEXUAL DIFERENTE (DSD) DE CAUSA MONOGÉNICA O CROMOSÓMICA CONOCIDA CON SUS CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS Y BIOQUÍMICAS

 

Anomalía Gen OMIM 26 Útero Afectación suprarrenal Anomalías asociadas Diagnóstico bioquímico
DSD con cariotipo 46,XX por anomalías del desarrollo ovárico
Translocación SRY SRY 480000 + / – Respuesta a hCG (↑andrógenos)
Duplicación SOX9 SOX9 114290 + / – Respuesta a hCG (↑andrógenos
Hiperqueratosis palmoplantar en hombres 46,XX  

 

RSPO1

 

 

610644

 

 

+ / –

 

 

Hiperqueratosis palmoplantar carcinomas Respuesta a hCG (↑andrógenos)
DSD con cariotipo 46,XX por exceso de andrógenos
 

 

Déficit 3â- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2

 

 

 

 

HSD3B2

 

 

 

 

201810

 

 

 

 

+

 

 

 

 

+

Virilización parcial por conversión periférica de DHEA ↑ACTH

 

↑cociente Ä5/Ä4

 

Déficit mineralocorticoides +/–

 

 

Déficit de 21- hidroxilasa

 

 

CYP21A2

 

 

201910

 

 

+

 

 

+

 

 

Virilización precoz

↑ACTH, ↑17-OHP

 

Déficit mineralocorticoides +/–

 

 

 

 

 

 

Déficit de 11â- hidroxilasa

 

 

 

 

 

 

CYP11B1

 

 

 

 

 

 

202010

 

 

 

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

+

Virilización precoz, hipertensión por ↑DOCA, pero normotensión o pérdida de sal en el lactante  

 

 

↑ACTH, ↑DOCA, ↑11-

desoxicortisol

 

 

Déficit de P450- oxido-reductasa

 

 

POR

 

 

124015

 

 

+

 

 

+

Síndrome de Antley-Bixler, craniosinostosis (+/–) Características mixtas de déficit de 21-hidroxilasa y de 17á-hidroxilasa/17,20- desmolasa, pérdida salina poco frecuente
 

 

 

 

 

 

Déficit de aromatasa

 

 

 

 

 

 

CYP19A1

 

 

 

 

 

 

107910

 

 

 

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

Virilización materna, ausencia desarrollo mamario, ovarios poliquísticos, retardo maduración ósea  

 

 

↑Ä4, ↑T

 

↓Estrógenos

 

↑FSH/LH

 

 

Resistencia a glucocorticoides

 

 

GRá (NR3C1)

 

 

138040

 

 

+

 

 

 

 

Hipertensión

↑ACTH, 17-OHP,

cortisol,mineralocorticoides y andrógenos

 

No supresión por dexametasona

DSD con cariotipo mosaico 46,X/46,XY
 

 

Disgenesia gonadal mixta

 

 

 

 

+ / –

 

 

Características de síndrome de Turner (+ /–)  

 

 

 

 

DSD con cariotipo 46,XY por anomalías del desarrollo testicular (disgenesia gonadal)
 

 

WAGR, síndromes de Denys-Drash

y de Frasier

 

 

WT1

 

 

607102

 

 

+ / –

 

 

Tumor de Wilms, anomalías renales, tumores gonadales  

 

Proteinuria

 

 

Steroidogenic factor1

 

 

NR5A1

 

 

184757

 

 

+ / –

 

 

+ / –

Hipogonadismo hipogonadotrop o parcial (+/–) Déficit de biosíntesis de andrógenos, déficit de biosíntesis suprarrenal (+/–)
SRY SRY 480000 + / –
SOX9 SOX9 114290 + / – Displasia campomélica
CXOrf6 MAMLD1 300120 Hipospadias Hormonas postnatales normales
GATA4 GATA4 600576 Cardiopatía congénita Déficit de andrógenos testiculares
Disgenesia 46,XY Total o parcial MAP3K1 (MEKK1) 600982 + / –
Ovarios en 46,XY CBX2 602770 + LH N, ↑FSH

 

AMH indetectable

 

 

Desert hedgehog

 

 

DHH

 

 

605423

 

 

+

 

 

Neuropatía minifascicular (+/–)  

 

Lisencefalia ligada al X ARX 300382 Lisencefalia, epilepsia
Síndrome SIDDT TSPYL1 604714 Muerte súbita infantil
Deleción 9p24.3 DMRT1 602424 + / – Retardo mental
Deleción Xq13.3 ATRX 300032 Retardo mental,

á-talasemia

Duplicación Xp21 DAX1 300018 + / –
Duplicación 1q35 WNT4 (?) 603490 + / –
DSD con cariotipo 46,XY por anomalías en la secreción o la acción de andrógenos
LH anómala LHâ 152780 LH bioinactiva Déficit andrógenos testiculares Respuesta a hCG
 

 

Insensibilidad a la LH/CG

 

 

LHCGR

 

 

152790

 

 

 

 

Aplasia/

 

Hipoplasia de células de Leydig

Déficit andrógenos testiculares

 

↑LH

 

No respuesta ó ↓respuesta hCG

 

 

 

 

Síndrome de Smith-Lemli-Opitz

 

 

 

 

DHCR7

 

 

 

 

602858

 

 

 

 

 

 

 

 

+ / –

Facies tosca, sindactilia pie, retraso psicomotor, anomalías cardíacas y  

 

 

↑7-dehidro-colesterol

 

 

 

viscerales
Hiperplasia suprarrenal lipoidea  

 

STAR

 

 

600617

 

 

 

 

+

Acúmulo lípidos suprarrenales, fallo puberal Déficit de todos los esteroides (suprarrenales y gonadales)

 

↑ACTH

Déficit de colesterol desmolasa CYP11A1 118485 + Fallo puberal Déficit de todos los esteroides (suprarrenales y gonadales)
Déficit de 3â- hidroxi-esteroide- deshidrogenasa  

 

HSD3B2

 

 

201810

 

 

 

 

+

 

 

Fallo puberal

↑cociente Ä5/Ä4

 

déficit mineralocorticoides (+/–

)

 

↑ACTH

 

 

 

 

Déficit de 17á- hidroxilasa/

 

17,20-desmolasa

 

 

 

 

 

 

CYP17A1

 

 

 

 

 

 

202110

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

Hipertensión por ↑DOCA (excepto en déficit aislado de 17,20-

desmolasa) Fallo puberal

↑Pregnenolona, progesterona, DOCA

 

↓esteroides 17-hidroxilados (17-OHP, Ä4, cortisol)

 

Déficit andrógenos suprarrenales y gonadales

 

↑LH, ACTH

 

 

Déficit de P450- oxido-reductasa

 

 

POR

 

 

124015

 

 

 

 

+

Síndrome de Antley-Bixler, craniosinostosis (+/–) Características mixtas de déficit de 21-hidroxilasa y de 17á-hidroxilasa/17,20- desmolasa, pérdida salina poco frecuente
Déficit de 17â- hidroxi-esteroide- deshidrogenasa tipo 3 (17-ceto- reductasa)  

 

HSD17B3

 

 

605573

 

 

 

 

 

 

Virilización parcial durante pubertad

 

 

↓cociente testosterona/Ä4 (<0,6)

Déficit de 5á- reductasa tipo 2  

 

SRD5A2

 

 

607306

Virilización parcial durante pubertad ↑cociente testosterona/DHT (>20, test hCG)
Resistencia a andrógenos AR 313700 Aumento variable de testosterona y LH/FSH
DSD con cariotipo 46,XY por anomalías en la secreción o la acción del factor inhibidor de los conductos de Müller u hormona anti-Mülleriana
Persistencia conductos de Müller

 

(hernia uterina inguinal)

 

 

AMH

 

o

 

MIF

 

 

600957

 

 

+

 

 

 

 

Criptorquidia

 

 

↓AMH

 

 

Persistencia conductos de Müller

 

 

AMHR

 

 

600956

 

 

+

 

 

 

 

Criptorquidia

 

 

↑AMH